张振玉教授:Hp根除治疗的方案变迁

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幽门螺杆菌(Hp)感染是胃癌最为重要的危险因素,因此根除Hp是降低胃癌发病率的最佳策略。理想的治疗方案可使Hp根除率≥90%,且具有疗程短、副作用少、患者依从性好、效果持续不易复发等优势。随着药物研发和诊疗理念的进步,Hp根除治疗方案不断变迁,也逐渐趋于理想。本期内容,“消化界”特邀南京市第一医院消化科张振玉教授分享“根除Hp方案的变迁”的主题报告。



Hp感染治疗现状


张振玉教授介绍,《第五次全国幽门螺杆菌(Hp)感染处理共识报告》对Hp的根除指征进行规定,其中2条为强烈推荐意见,10条为推荐意见。目前,根除Hp的方案为质子泵抑制剂(PPI)+铋剂+两种抗生素,治疗10天或14天。



(1)PPI


PPI包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾司奥美拉唑、艾普拉唑等。其在根除Hp中的作用为抑制胃酸分泌,提高pH,降低胃液容量,提高胃内药物浓度,使Hp进入繁殖状态有利于抗生素起效。


(2)铋剂


铋剂是一种黏膜保护剂,在水溶液及酸性胃液中能形成稳定的胶体分散系。研究者发现,尽管存在高耐药率,但当铋剂加入14天的三联疗法中以后可以提高Hp的根除率,其中耐药菌株感染的根除率额外提高了30%~40%。


(3)抗生素


临床上常用的抗生素有甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星、阿莫西林、呋喃唑酮、四环素。其中部分抗菌药物的耐药率已很高,近年报道的Hp原发耐药率甲硝唑为60%~70%,克拉霉素为20%~38%,左氧氟沙星为30%~38%,但这一数据存在一定地区差异。


Hp治疗方案的变迁


根除Hp的方案从单药、二联、三联发展到现在的四联方案,根除疗法有序贯疗法、伴同疗法、镶嵌疗法、改良二联疗法等。


(1)单药疗法


单一抗生素对Hp的根除率为0~20%,单一铋剂对Hp根除率亦不足20%,单一PPI在体内对Hp感染治疗无效。


(2)二联疗法


含铋剂的二联疗法为铋剂+阿莫西林/替硝唑/克拉霉素等,这种疗法Hp的根除率变动范围很大(32%~81%)。


含PPI的二联疗法为奥美拉唑+阿莫西林/克拉霉素,或兰索拉唑+阿莫西林。PPI和抗生素的不同剂量、不同用法、不同疗程治疗结果悬殊,Hp根除率在31%~80%。早期二联疗法有很多局限性,包括PPI给药频率大多仅为1~2次/日,不能达到足够的抑制胃酸条件,是Hp处于休眠期而非活化期,不利于阿莫西林等抗生素发挥杀菌作用。该疗法因根除率未达到预期效果,逐渐被以PPI为基础的三联疗法取代。


(3)三联疗法


含铋剂的三联疗法通常为铋剂+四环素/阿莫西林+甲硝唑/替硝唑的组合。含铋剂的三联疗法对甲硝唑敏感的Hp菌株感染者的根除率>90%,而耐药菌株感染者降至50%~70%,甚至更低。这一疗法的缺点是患者依从性差,20%的患者可能发生腹泻、恶心,在未完成疗程前退出治疗。


含PPI的三联疗法为PPI+阿莫西林+克拉霉素/甲硝唑/四环素,药物剂量采用标准剂量,疗程为7天,其优点为疗效由于含铋三联和PPI二联疗法,副作用发生频率明显低于含铋三联。但这种疗法也有局限性,随着Hp对抗菌药物耐药率的上升,标准三联疗法疗效呈下降趋势,根除率低于80%。Maastricht Ⅴ共识认为,克拉霉素耐药是导致标准三联疗法根除失败的最主要原因。在克拉霉素耐药率<10%的地区,如荷兰、瑞典、爱尔兰、马来西亚等,标准三联疗法的根除率>90%。我国克拉霉素的耐药率较高,标准三联疗法根除率低于或远低于80%,标准三联疗法应淘汰或至少不适合在我国大部分地区使用。


(4)含铋剂的四联疗法


经典的含铋四联疗法为铋剂+PPI+四环素+甲硝唑。这一疗法也在共识中被推荐使用。2012年, Maastricht Ⅳ共识推荐在克拉霉素耐药率高于15%~20%的地区将含铋剂四联疗法作为一线方案。2012年我国第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告将含铋剂四联疗法作为首次根除Hp的首选方案,推荐疗程为10天或14天。目前,推荐7种含铋剂的四联方案。


图源:张振玉教授ppt


其他非阿莫西林抗生素组合还包括四环素+呋喃唑酮,但这一组合的相关数据较少。有研究表明,四环素+呋喃唑酮+PPI+铋剂可获得91.7%的Hp根除率。



(5)序贯疗法


序贯疗法又称10天疗法,是由意大利De Francisco等提出的Hp根除方案。前5天:标准剂量PPI+阿莫西林(1g,bid);后5天:标准剂量PPI+替硝唑(500mg,bid)+克拉霉素(500mg,bid)。但序贯疗法并未在我国多中心、大样本研究中显示出优势。


(6)伴同疗法


PPI标准剂量+阿莫西林(1g,bid)+克拉霉素(500mg,bid)+甲硝唑(500mg,bid)。Maastricht Ⅳ共识提出,对于不易获得铋剂的国家和地区,伴同疗法可作为根除Hp的一线方案。因伴同疗法同时应用3种抗菌药物,一旦治疗失败,补救措施中抗菌药物的选择将受限,因此国内共识未推荐此方案。


(7)混合疗法


混合疗法包括两步:7天双联疗法(标准剂量PPI+阿莫西林1g)和7天四联疗法(标准剂量PPI+阿莫西林1 g + 克拉霉素500 mg + 甲硝唑500 mg),均为2次/日。但这种疗法应用并不广泛。


(8)改良的二联疗法


包括PPI(雷贝拉唑/艾司奥美拉唑)+阿莫西林,和伏诺拉生+阿莫西林。有些抗生素的(最小抑菌浓度)MIC值与pH值有关,pH值越高,MIC就越低。因此,抑酸成为二联疗法的基石。优势和不足:研究显示,改良的二联疗法Hp根除率与铋剂四联疗法相当,不良反应更少,并且治疗成本更低,依从性更高。但该疗法缺乏对患者长期安全性的随访研究,改良二联疗法不合适青霉素过敏患者。


(9)其他疗法


此外,张振玉教授还介绍了一些其他根除Hp的治疗方案。例如基于利福布汀的伏诺拉生的三联疗法,青霉素过敏患者的头孢呋辛替换方案、聚普瑞锌联合克拉霉素三联疗法,最新Hp相关共识指出,聚普瑞锌联合克拉霉素三联疗法治疗Hp相关性胃炎能提高Hp根除率。


Hp药敏培养后个体化治疗


张振玉教授提到,Hp根除策略选择需要丰富的临床经验,且治疗并非千人一方,可以根据药敏结果选择的两种敏感抗生素联合艾司奥美拉唑、枸橼酸铋钾的四联个体化2周治疗方案。PP分析显示,个体化治疗的根除率为92.1%,显着高于经验性四联根除率(85.8%) (P<0.05)。


图源:张振玉教授ppt



最后,张振玉教授谈到,希望能找到有效的PPI/钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)+1种新型抗生素的联合治疗方案或单一剂型的治疗方案,也希望预防Hp感染的疫苗可以早日上市。理想的Hp根除方案是价廉、简单、不良反应少、患者依从性高、根除率高,希望这种方案可以早日问世。


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