【内科论坛】有关调脂治疗低密度脂蛋白胆固醇目标值下限的探讨

史旭波 等 中华内科杂志


本文刊于:中华内科杂志2020,59(8):583-587

作者:史旭波 孙赫 胡大一

单位:首都医科大学附属北京同仁医院心血管中心 北京大学人民医院心脏中心

摘要

动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)是目前导致全球人口死亡最常见病因。降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是抑制动脉粥样硬化斑块发生和进展,进而减少心血管事件最有效手段之一。"LDL-C低一些更好"已经成为共识,然而LDL-C可以降到多低、是否存在获益下限却尚无结论。本文回顾调脂治疗发展历程,结合当前血脂领域基础及临床研究成果,从LDL-C的生理水平和功能代谢的角度分析了LDL-C目标值的可能下限。


动脉粥样硬化的危险因素包括高胆固醇血症、高血压、糖尿病和吸烟等,其中胆固醇水平异常升高是动脉粥样硬化斑块形成的基本病因,高血压、糖尿病和吸烟是主要促发因素[1,2]。降低血胆固醇水平(脂蛋白颗粒的浓度)是目前最为有效抑制动脉粥样硬化斑块进展的手段,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)则是主要干预靶标。"LDL-C低一些更好"已经成为共识,然而LDL-C可以降到多低、是否存在获益的下限却有较大争议。


1.他汀前时代的探索:

1988年全球首个血脂管理指南《成人高胆固醇血症诊断、评估及治疗报告Ⅰ》(ATPⅠ)[3]发表,提出成年人理想的LDL-C水平应小于3.38 mmol/L(130 mg/dl)。随后大量临床研究开展,探讨应用包括氯贝特、烟酸、饮食控制、手术治疗等各种不同的方法降低胆固醇来减少心血管事件。随着临床证据的积累,人们发现将冠心病患者LDL-C降至2.60 mmol/L(100 mg/dl)以下可以获得更多益处。1993年《成人高胆固醇血症诊断、评估及治疗报告Ⅱ》(ATPⅡ)[4]正式提出,冠心病等心血管事件高危患者LDL-C水平应小于2.60 mmol/L(100 mg/dl)。


2.他汀时代的探索:

20世纪90年代他汀类药物进入临床,显着推动了降胆固醇策略的实施。自1994年斯堪的纳维亚辛伐他汀存活试验(4S研究)[5]发表以来,陆续完成的一系列他汀类药物干预试验证实,无论是二级预防还是一级预防,应用他汀类药物降低胆固醇水平均可显着降低患者心血管事件的发生率,为降胆固醇理论奠定了坚实基础。2004年发表的普伐他汀或阿托伐他汀的评估与感染治疗研究(PROVE-IT)[6]为LDL-C获益下限探索道路上重要里程碑,该研究入选4 162例急性冠状动脉综合征(ACS)患者,基线LDL-C为2.76 mmol/L(106 mg/dl),通过服用80 mg/d阿托伐他汀将患者LDL-C降至1.61(62 mg/dl),可显着降低心血管终点事件风险,这是首次通过大型临床随机对照试验证实,将LDL-C降到1.82 mmol/L(70 mg/dl)左右是安全有效的。该研究促使人们对人类内皮能够适应的最佳LDL-C水平进行了更加深入的探讨。胆固醇是细胞膜和神经元重要组成部分,也是类固醇激素和维生素D合成所必需的生理物质。健康新生儿LDL-C水平约1.04 mmol/L(40 mg/dl),未接受现代生活方式的俾格米人其LDL-C为1.30~2.08 mmol/L(50~80 mg/dl),该群体冠状动脉粥样硬化非常少见[7]。1.30~1.82 mmol/L (50~70 mg/dl)可能是由遗传决定的人类"理想的"LDL-C水平。鉴于PROVE-IT等研究的结果,2004年《成人高胆固醇血症诊断、评估及治疗报告Ⅲ》(ATP Ⅲ)[8]进行更新,建议冠心病等心血管事件高危患者可将LDL-C降至1.82 mmol/L(70 mg/dl)以下。


2010年胆固醇治疗试验合作组(CTT)发布了一项荟萃分析[9],入选26个临床试验共169 138例患者,结果显示,接受他汀类药物治疗的患者LDL-C每减少1.0 mmol/L(38.7 mg/dl),主要心血管事件可减少24%。即使LDL-C基线较低个体也会有显着临床获益,对于基线LDL-C<2.0 mmol/L(77.3 mg/dl)的患者,LDL-C进一步降低1.0 mmol/L(38.7 mg/dl),主要心血管事件发生率可减少29%。2014年一项荟萃分析进一步证实CTT的结果[10],该研究分析了8个随机对照试验共38 153名受试者的数据,接受他汀类药物治疗后LDL-C<1.30 mmol/L(50 mg/dl)的个体发生动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)事件风险最低。与LDL-C≥4.55 mmol/L(175 mg/dl)患者相比,LDL-C水平<1.30 mmol/L(50 mg/dl)患者发生主要心血管事件的风险降低54%。与LDL-C水平在1.95~2.60 mmol/L(75~100 mg/dl)患者相比,LDL-C水平<1.30 mmol/L(50 mg/dl)患者发生主要心血管事件的风险降低19%。上述荟萃分析的数据提示,LDL-C获益下限水平可能比1.82 mmol/L(70 mg/dl)更低。

3.胆固醇吸收抑制剂的探索:


依折麦布与他汀类药物作用机制互补,两者联合应用降胆固醇作用显着增强。依折麦布的出现为强化降胆固醇治疗进一步减少心血管事件带来新的突破[11]。葆至能疗效国际试验(IMPROVE-IT研究)[12]共纳入18 144例ACS患者,分别予辛伐他汀(40 mg/d)加安慰剂或辛伐他汀(40 mg/d)加依折麦布(10 mg/d)治疗。结果显示,辛伐他汀加安慰剂组与辛伐他汀联合依折麦布组患者平均LDL-C水平分别为1.82 mmol/L (70 mg/dl)与1.38 mmol/L(53 mg/dl),主要终点事件发生率分别为34.7%与32.7%(P=0.016)。IMPROVE-IT研究为"胆固醇理论"提供了新的临床研究证据。并首次论证了将LDL-C进一步降低至1.30 mmol/L(50 mg/dl)左右是安全有效的。


4.前蛋白转化酶枯草杆菌素K9(PCSK9)抑制剂的探索:

PCSK9是肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶,可与低密度脂蛋白(LDL)受体结合并使其降解。抑制PCSK9,可减少LDL受体降解,上调细胞表面LDL受体数量,促进血浆LDL的清除,可显着降低LDL-C水平。PCSK9抑制剂以PCSK9单克隆抗体发展最为迅速,其中依洛尤单抗(evolocumab)、阿利西尤单抗(alirocumab)在许多国家已经进入临床应用。


研究显示,PCSK9抑制剂可在他汀类药物的基础上使LDL-C进一步降低约60%,随着PCSK9抑制剂系列临床研究的发表,人类对LDL-C获益下限的探索进入了新的时期。ACS患者应用阿利西尤单抗心血管结局评估(ODYSSEY-OUTCOMES研究)[13]入选了18 924例过去12个月内发生过ACS的高危ASCVD患者,结果显示,安慰剂组LDL-C降至2.60 mmol/L(100 mg/dl),而阿利西尤单抗组LDL-C水平降至1.38 mmol/L(53 mg/dl),与安慰剂组相比,阿利西尤单抗组主要终点风险降低了15%,全因死亡风险也降低了15%。ODYSSEY OUTCOMES与IMPROVE-IT入选人群相似,再次有力地佐证了IMPROVE-IT的研究结论,将ASCVD患者中具有更高心血管事件风险人群的LDL-C水平进一步降低至1.30 mmol/L(50 mg/dl)左右安全有效,可进一步改善患者预后。2019年欧洲心脏病学会(ESC)发布了新的血脂管理指南[14],明确提出对于ACS等极高危人群推荐LDL-C目标值为<1.43 mmol/L(55 mg/dl)。


高危患者应用PCSK9抑制剂心血管结局进一步研究(FOURIER研究)[15]是LDL-C获益下限探索新的里程碑,该临床研究共纳入有明确动脉粥样硬化证据的高危ASCVD患者27 564例,结果显示依洛尤单抗可使LDL-C水平从2.60 mmol/L(100 mg/dl)左右下降至0.78 mmol/L(30 mg/dl),LDL-C水平平均下降59%,心血管事件进一步下降,主要复合终点事件(心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定性心绞痛住院与冠状动脉血运重建的复合事件)下降15%。FOURIER研究首次将降LDL-C获益下限探索至0.78 mmol/L(30 mg/dl)。


FOURIER研究再次改变我们对降低LDL-C获益下限的认知。工业化革命后由于生活方式及饮食结构改变,人类血液LDL-C水平迅速攀升,现代人群LDL-C的平均值2.60~3.38 mmol/L(100~130 mg/dl)并不是生理正常值,1.30~1.82 mmol/L(50~70 mg/dl)可能是包括人类在内的哺乳类动物血管内皮能够适应的生理值,但FOURIER研究显示将LDL-C降到远低于1.30~1.82 mmol/L(50~70 mg/dl)的0.78 mmol/L(30 mg/dl)后,患者仍可以进一步受益,提示1.30 mmol/L(50 mg/dl)并不是降LDL-C获益的下限。

5.LDL-C生理正常值的设想:


除了现代人类,几乎所有哺乳动物中LDL-C水平均低于1.30 mmol/L(50 mg/dl),人类新生儿LDL-C与这一水平相似,到了青少年,人类LDL-C水平开始明显升高,成年后可增加到新生儿2~4倍水平[16]。人工喂养的哺乳动物LDL-C水平显着高于野生哺乳动物,提示现代饮食结构等的改变,显着提升了现代人类LDL-C水平,使血液中LDL等脂蛋白颗粒水平大幅度提升。人类有上百万年的进化史,如何明确未接受现代生活方式的"史前"人类的血LDL-C水平为多少是一个难题。但仍有一些线索可供我们探索,即使是社会高度发达的今天,仍有部分生活在热带雨林的人类种群保持着接近原始的生活状态。对他们所进行的研究发现,这些种群即使到了老年期,动脉粥样硬化疾病也极其少见[17]。他们的血液分析显示,其LDL-C水平在1.82 mmol/L (70 mg/dl)左右,有力提示现代人群LDL-C 2.60~3.38 mmol/L(100~130 mg/dl)的平均值并不是生理值,人类进化过程中内皮能够适应的血LDL-C水平可能在1.30~1.82 mmol/L(50~70 mg/dl)左右[18,19]。根据目前的间接证据推测,人类血LDL-C正常生理值可能在1.30~1.82 mmol/L(50~70 mg/dl)甚至更低。



6.LDL-C维持机体生理功能的下限水平:


FOURIER研究进行的亚组分析带给我们更多思考[21],该研究将受试人群按照治疗后LDL-C水平分成5组:<0.52 mmol/L(20 mg/dl)组、0.52~1.27 mmo/L(20~49 mg/dl)组、1.30~1.79 mmol/L(50~69 mg/dl)组、1.82~2.57 mmol/L(70~99 mg/dl)组、≥2.60 mmol/L(100 mg/dl)组,其中≥2.60 mmol/L(100 mg/dl)组作为参照组。结果显示,与参照组相比,LDL-C 1.82~2.57 mmol/L(70~99 mg/dl)组心血管事件降低了3%,LDL-C 1.30~1.79 mmol/L(50~69 mg/dl)组心血管事件降低了6%,LDL-C 0.52~1.27 mmo/L(20~49 mg/dl)组心血管事件降低了15%,LDL-C<0.52 mmol/L(20 mg/dl)组心血管事件降低了24%,而各组之间不良反应差异没有统计学意义。提示LDL-C降到0.52 mmol/L(20 mg/dl)以下,患者可以获得更多益处而没有见到不良事件的增加。这提示LDL-C维持机体或细胞正常生理功能所需要的浓度远远低于其生理值1.30~1.82 mmol/L(50~70 mg/dl)。


这里就产生了3个概念,第一个是现代人类LDL-C的平均值,由于生活方式及饮食结构不同,相差比较大,欧美国家及中国成年人LDL-C平均值在2.60~3.38 mmol/L(100~130 mg/dl)。第二个是人类LDL-C的生理正常值,推测为1.30~1.82 mmol/L(50~70 mg/dl)。第三个是维持人类机体或细胞正常生理功能LDL-C的最低值,这个值也是我们苦苦探究的降LDL-C的下限,之前认为其与LDL-C生理正常值接近;但目前看,维持人类机体或细胞正常生理功能的LDL-C最低值可能远远低于1.30~1.82 mmol/L(50~70 mg/dl)。


胆固醇是动物细胞膜的重要组成成分,占质膜脂类的20%以上,其作为细胞和环境之间的屏障可以调节细胞膜的流动性;胆固醇也是体内类固醇激素和胆酸合成的前体物质,参与体内物质代谢。这些胆固醇都需要组织细胞通过LDL受体摄取LDL颗粒来获得。生理情况下,LDL颗粒依照浓度梯度的势能驱动,从血液中弥散到外周组织液中,而细胞则从组织液中摄取LDL颗粒。早年所进行的基础研究使用放射性碘元素标记LDL,显示当组织液中LDL-C浓度达到0.065 mmol/L(2.5 mg/dl)时,LDL受体即饱和,即使再增加LDL-C浓度,LDL的摄取不再增加[20]。组织液中LDL-C浓度达到0.065 mmol/L(2.5 mg/dl)时即可满足组织细胞摄取胆固醇的需求。组织液中LDL颗粒是从血液中弥散过来的,血液中LDL-C浓度一般是组织液的5~10倍。当血液中LDL-C浓度达到0.325~0.65 mmol/L(12.5~25 mg/dl)即可满足机体组织细胞摄取胆固醇的需求。据此推测,维持人类机体或细胞正常生理功能血液LDL-C的最低值可能为0.325~0.65 mmol/L(12.5~25 mg/dl)。


人类LDL-C平均值与LDL-C"生理正常值"有1.30 mmol/L (50 mg/dl)的差距,这个可以用现代不良生活方式或不良饮食结构来解释。但为什么LDL-C的"生理正常值"与维持人类机体或细胞生理功能LDL-C的最低值也有着近1.30 mmol/L (50 mg/dl)巨大的差距?


机体组织能量代谢的底物有两种:葡萄糖和游离脂肪酸。其中游离脂肪酸主要依赖极低密度脂蛋白(VLDL)颗粒来输送。VLDL是肝脏合成的,VLDL颗粒装载有大量的甘油三酯和少量胆固醇。VLDL由肝脏释放进入血液后,颗粒中甘油三酯被循环中脂蛋白脂酶裂解,VLDL颗粒变小,成为中间密度脂蛋白(IDL),当其甘油三酯大部分被裂解后,其颗粒变得最小,我们给它命名为LDL,LDL颗粒大部分被肝脏重新摄取并重新合成VLDL颗粒再分泌到血液中。从某种意义上说LDL颗粒是VLDL颗粒的终末代谢产物。LDL颗粒虽然是VLDL的代谢终末颗粒,但也有生理功能,LDL颗粒除了大部分回到肝脏被吸收分解,少部分LDL颗粒会弥散到外周组织满足胆固醇代谢需求,但这部分需求所需要的LDL颗粒占比不高。也就是说LDL-C的生理浓度不是LDL的生理需求量决定的,而是VLDL的生理需求量决定的。从目前研究结果推测,LDL-C的正常生理范围在1.30~1.82 mmol/L(50~70 mg/dl),而LDL-C的生理需求值可能在0.26~0.78 mmol/L(10~30 mg/dl)。


胆固醇在大脑含量最为丰富,约占人体总胆固醇的25%。艾宾浩斯研究(EBBINGHAUS研究)显示[22],LDL-C降至<0.65 mmol/L (25 mg/dl),未影响患者的认知功能。大脑中胆固醇在原位形成,并且其合成过程与其他器官是互相独立的且受不同机制调节。血液循环中低水平的胆固醇对大脑产生的影响很小。目前亦未发现低水平LDL-C影响胆汁酸及类固醇激素合成等生理过程[23]


7.总结:


ASCVD是目前导致全球人口死亡最常见病因,降低胆固醇尤其LDL-C水平是抑制ASCVD发生和发展的关键环节,除了治疗性生活方式改变,我们较以往有着更加丰富的手段来实现LDL-C水平更大幅度地降低。随着证据不断积累,相关指南所推荐的ASCVD极高危患者LDL-C目标值亦趋于降低。从过去40年关键科学证据的回顾中,我们推测降LDL-C获益的下限可能在0.26~0.78 mmol/L(10~30 mg/dl)。

参考文献(略)




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