从皖北农村学子到国际药企高管,从ADC到“弄潮”CAR-NK,“勇闯无人区”的他会再次逆袭吗?

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英百瑞最初在CD47双抗和NK细胞治疗两个赛道上布局,2016年苗振伟决心聚焦在更为前沿的NK细胞治疗上,即便今天NK细胞治疗在全球仍没有一款成药出现。“英百瑞要做就做得足够创新,开拓一个新的领域,而绝不是只比别人领先半步。”通过不断突破关键技术,目前英百瑞已经建立起包括CAR-NK细胞疗法在内的13条产品管线,其中4个正在准备新药临床试验申请。

六和塔前,钱塘江拐出一个近乎九十度的弯。
许是因了江路曲折,在古时这道弯是杭州观潮的胜景,“万面鼓声中,弄潮儿向涛头立。”六和塔最早的记载在北宋初年,背倚青山矗立江北,相传正是为镇江潮而建。沧海桑田,如今观潮名胜早已移至下游几十公里外的地方, 但“弄潮儿”并未离去。
六和塔对岸,沿江而建的“最美跑道”一侧开着或粉或白的樱花。樱花树花期很短,四月天里已经开始飘落。花瓣一片片被风吹起,像雪散漫在空气里,苗振伟不为所动,在他眼里有更动人的景致。
“在那里我们将建起5000平米的GMP生产基地。”他看向百米外的滨江区海创基地,视线越过那一排樱花树。
海创基地是杭州滨江区政府面向海外高层次人才打造的创新创业基地,占地304亩的土地,到2020年已培育出6家上市公司、19家年收入超亿元企业、超千万元收入的企业数量则有47家。
苗振伟觉得,他创立的英百瑞(杭州)生物医药有限公司(以下简称“英百瑞”)肯定要在这块地方迈出未来的一步,“我们已经实现了NK/CAR-NK关键技术的突破,搭建了自研技术平台,与CRO、临床医院展开了合作。扩大产能是我们现在的一个关键点。”
将公司扩展到海创基地,英百瑞得到了滨江区政府的大力支持,甚至拿出了“压箱底”的场地。“这原本是滨江区预留给华为的地方,后来为我们争取下5000平米。”苗振伟的自豪溢于言表。在他看来,能从华为的预留地里“抢”下 一块显然是对英百瑞的肯定,
驾车驶过一个路口,“那就是华为的基地”,苗振伟用眼神示意道。车稍稍慢了,道路旁树丛很密,枝丫交错里只看得到庞大建筑上玻璃反射的下午阳光,他用手指了指,既是指方位也仿佛指着英百瑞的未来。
初见苗振伟,完全不契合一般留美归来创业者常常给人的印象。如果非要说,他看起来更像一位从未离开中国乡土的质朴企业家,略带皖北口音的普通话里很少夹带英文,说起话来干脆直接,甚至有些“冲”。但实际上,苗振伟是位不折不扣的海归连续创业者,早在美国时便开启了一连串成功的创业经历。
这种反差感不单单表现在这位创始人身上,英百瑞同样如此。
成立于2014年的英百瑞最初在CD47双抗和NK细胞治疗两个赛道上布局,2016年将重心聚焦在更为前沿的NK细胞治疗上,即便今天NK细胞治疗在全球仍没有一款成药出现。通过不断突破关键技术,目前英百瑞已经建立起包括CAR-NK细胞疗法在内的13条产品管线,其中四个正在准备新药临床试验(IND)申请。“我们的计划是成为国际上NK细胞治疗的头部公司。”苗振伟说道。
2020年,英百瑞获得龙磐投资8000万元人民币的天使轮注资。龙磐投资成立于2010年,是国内关注投资医疗健康领域早期企业的风投机构。截至2021年初,龙磐投资已累计投资了50余家医疗健康企业,其中不乏贝达药业、荣昌生物、三叶草生物、北海康城、爱博诺德等众多创新药企。注资英百瑞,龙磐投资看重的是其差异化的创新管线、极具竞争力的技术平台、以及稳步向临床试验阶段推进的产品。
“英百瑞要做就做得足够创新,开拓一个新的领域,而绝不是只比别人领先半步。”苗振伟铁了心要做个“弄潮儿”。

英百瑞管理团队(英百瑞医学总监董秀玲,英百瑞首席医学官何向锋,英百瑞董事长、总裁、CEO苗振伟, 英百瑞技术副总裁郑琛,英百瑞质量部总监林玲)
01 等潮:蓄势待发
“我创业中最核心的理念都是在求学和后来新药开发的实践里积累沉淀下的”,苗振伟说道。
1962年苗振伟出生在皖北的农村,新中国刚刚渡过最困难的三年。苗振伟童年的家,用一贫如洗来形容丝毫不为过,“从小学到高中连一顿饱饭也没有吃过。”纵使这样,苗振伟依然凭着一股倔强向上的劲儿,在17岁那年考上了南开大学化学系。“那个年代大家都带着宏大的愿望和理想到大学里去,思想充满激情,读书目标明确,学化学的目标就是要成为科学家。”
“当时南开大学强调双基—基础知识和基本实验技能,训练十分严格,特别是有机化学专业算得上全国最强。”苗振伟觉得在南开大学四年打下的基础深深影响了之后的求学和创业,“浸到基因里面去了。”
从南开大学毕业后,苗振伟继续到北京大学深造,在那里他进一步涉足学术的前沿。“北大的教学观念非常领先,读研的时候我已经开始有意识地把化学和生物学放在一起看了。”博士毕业后苗振伟留校任教,没过多久,一场由北京大学发端进而席卷全国的化学生物学研究浪潮将他带向了更前沿。
1991年,中国科学院院士、北京大学化学系教授唐有祺以“生命过程中的重要的化学问题研究”为题承担了首批国家基础科学攀登计划。这项计划首次使得糖和核酸化学前沿、蛋白质结构与功能及其全新设计、具有催化活性的生物分子及其体系等一系列“生命过程中的
化学问题”在国内得到系统研究和关注。在唐有祺的鼓励下,全国不同研究单位加入到该项目中,一大批化学家转向从事化学与 生物学交叉研究,苗振伟正是其中一员。“这是当时化学口中唯一一个攀登计划的课题,参与 这个研究进一步帮我在用化学手段研究生命科 学上从理论走到实践。”“实践”在苗振伟的心里渐渐扎下了根,兴趣从学术一点点向药物开发靠近。课题完成后苗振伟从北京大学的一名讲师升任副教授,但他并未满足。1997年,苗振伟毅然决定出国。“当时国内还停留在仿制药阶段,无论是在学术还是制药工业领域,思路和切入点都比较少。”苗振伟选择在美国范德比特大学教授JamesTam的课题组进行HIV疫苗研究,这所大学的医学中心在美国排名前20以内,有先进的临床和基础医学研究。在那里苗振伟开创了几种多肽连接方法(peptide ligation),为其打下了水溶液化学研究生物大分子的基础。“这种水溶液化学与传统的化学理念和方法完全不同,成为以后乃至今天我进行生物新药开发的一种有力的工具。”前沿新药也成为真正勾起他兴趣的 领域,完成博士后阶段的训练苗振伟正式投身制药工业。
事业一开始,苗振伟的选择也颇为与众不同。他拒绝了礼来的邀请,选择加入初创生物科技公司Enanta Pharmaceuticals,据说公司负责研发的副总裁对苗振伟颇为赏识。
Enanta成立于1995年,是一家利用自身化学驱动方法和药物研发能力在疾病感染领域开 发小分子药物的研发型生物技术公司。苗振伟 第一次深度参与到一家创业公司的研发中去, “在那我才认识到药物研发不像学术的单打独 斗,是多部门的协同作战。”
当时Enanta的研发方向尚在摸索中,在尝试过以TNFα为靶点的多肽和多肽类似物、HPV 治疗疫苗后,公司将研发重点放在了丙肝治疗 药物上。“利用小分子手段抑制NS3/4A蛋白酶,从而使丙肝病毒无法产生病毒所需要的各种成 熟病毒蛋白。”苗振伟带领一个研究小组成为这种蛋白酶抑制剂的主要发明人之一。后来这款药物成为Enanta的核心产品。2006年雅培支付2.57亿美元与Enanta展开合作,在其基础上研发的丙肝鸡尾酒疗法最终在2014年获得FDA 批准,成为第二个丙肝治愈药物(此时,该药物已经由雅培剥离给艾伯维),第一年的销售额就达到24亿美元。
“Timing is everything,对于药物研发关键的时间节点至关重要。前两种药物设计思路都很好,取得的先导化合物效果也非常不错,但局限于当时多肽的成药性问题没能继续前进下去。”这段经历不仅仅影响了他对药物研发的看 法,更让他对如何管理公司思考良多。
离开Enanta之后,苗振伟加入美国斯克里普斯研究所教授彼得·舒尔茨(Peter Schultz)创立的生物科技公司Ambrx,担任化学部资深技术总监和资深研发团队成员。苗振伟坦言促使他“改换门庭”最重要的原因正是舒尔茨。如何将非天然氨基酸引入蛋白质,优化蛋白质的成药性质是当时生物药研发领域的一大热点,最早在非天然氨基酸技术上取得突破的便是舒尔茨实验室。在Ambrx,苗振伟首先提出了抗体-药物偶联的方案,之后以新型活化的聚乙二醇及Oxime偶联方法获得公司内部最高学术奖项AmBrick奖,成为公司的基石技术。2008年他又提出和推动Ambrx的ADC项目,先后与辉瑞、默沙东、安斯泰来、百时美施贵宝达成合作,合同金额近10亿美元,第二次获得公司的AmBrick奖。
在Ambrx积累了近8年的新药研发和管理经验后,苗振伟动了创业的念头。2010年他离开 Ambrx,在美国成立了Concortis Biosystems,专注于ADC技术开发。“之前Ambrx把注意力放在非天然氨基酸上,却也增加了复杂性和成本, 我是学化学出身,就想在linker的设计上下下功夫。”当时正逢美国ADC火热,Concortis一方面通过7项ADC专利建立了其知识产权和产品线,比如独特的ADC偶连技术K-Lock和C-Lock,以及毒素分子Duostatins和Duomycins。
另一方面提供CRO服务和技术合作,参与了20项ADC药物的合作开发,合作伙伴不乏卫材、艾伯维、辉瑞这样的大中型跨国药企。2013 年12月,Concortis以近2000万美元被纳斯达克上市公司Sorrento收购,关于收购的详情苗振伟不愿多谈,在今天的他看来这似乎并不是一笔划算的交易。
之后,苗振伟又参与创立了南京联宁生物、杭州昭华生物、英百瑞和ImmunoMab,马不停蹄地连续创业让他的视野越来越聚焦,目标越来越清晰。
最终,苗振伟将目光放在了更加前沿的细胞免疫疗法上。2016年英百瑞在CAR转导技术上实现突破,CAR-NK疗法的研发呼之欲出。
02 望潮:风起云涌
20世纪80年代开始,免疫疗法作为手术、化疗、放疗、靶向药物之外新的支柱性肿瘤治疗手段备受关注。
随着对B细胞、T细胞、NK细胞等人体自身免疫细胞认识的不断加深,在免疫疗法的基础上出现了细胞免疫疗法。2011年,《自然》上发表的文章表示癌症免疫细胞治疗在未来有可能治愈癌症。免疫细胞疗法流程复杂,先要收集并分离出相应的人体自身免疫细胞,经过体外培养使其数量成千百倍地增多,再回输到患者体内激活和增强免疫系统从而杀伤肿瘤细胞。
同很多药物的研发过程一样,这种疗法也经历了多次技术迭代。第一代细胞免疫疗法是淋巴因子激活的杀伤细胞LAK疗法,第二代是细胞因子诱导的杀伤细胞CIK疗法,第三代是细胞因子诱导的杀伤细胞-树突状细胞混合疗法(DC-CIK 疗法),当前最为活跃的是第四代嵌合抗原受体T细胞疗法 CAR-T 细胞疗法。
CAR-T疗法的原理主要是通过基因转导使患者体内的T细胞表达特异性识别肿瘤的嵌合抗原受体(CAR)及共刺激分子,体外扩增后将改造的T细胞再次回输到患者体内从而识别并杀死肿瘤细胞。
2012年,年仅八岁的急性淋巴细胞白血病患者艾米丽·怀特海德(Emily Whitehead)在尝试各种疗法均宣告无效后,接受了宾夕法尼亚大学尚在进行临床试验的CAR-T细胞免疫疗法。经过改造的T细胞分三次注入艾米丽体内,之后癌细胞奇迹般地彻底消失了。2020年5月,16岁的艾米丽发布近照,一脸笑容灿烂的她举着“8年没有癌症了”的手板。
与她一起最早接受CAR-T治疗的 30 名白血病患者中,在两年后的2014年仍有 27名得到完全缓解,完全缓解率达到 90%,CAR-T细胞疗法似乎真的让治愈癌症成为可能。
同时,临床的革命性进展也让CAR-T的商业化崭露头角。2014年,只有 19 名员工的CAR-T疗法研发新星凯特制药登陆纳斯达克上市,一天之内狂揽 1.3亿元。几个月后,同样不到 20 人的生物制药公司Juno也完成IPO,上市首日股价上涨近五成,总计融资3.1亿美元,创下当年美国生物科技初创公司融资金额的最高纪录。之后,像几乎所有的药物研发故事一般,众多大型药企加入战局纷纷与CAR-T研发公司展开合作与竞争,凯特制药被吉利德以119亿美元收购,新基则斥资90亿美元买下了Juno的股份。 CAR-T细胞疗法被人们寄予厚望。2017年,早就与宾夕法尼亚大学达成合作协议的诺华宣布其Kymriah获得FDA批准上市,成为全球范围里首款获批的CAR-T治疗产品。截至目前,FDA一共批准了5款CAR-T细胞疗法上市。从研究数量上来看,中国的CAR-T疗法已经超过美国,成为如今世界上CAR-T细胞疗法临床研究数量最多的国家。 尽管如此,风光无两的CAR-T细胞疗法也存在着不足。T细胞来源受局限,改造和扩增致使制备周期长、成本高、难以规模化,以及治疗相伴的细胞因子风暴(CRS)、神经毒性等难以避免的副作用都仍是待解的难题。
解决之道或许在T细胞之外。NK细胞作为一种可能的选项被越来越多人提了出来,近年来CAR-NK细胞疗法正逐渐成为细胞免疫疗法领域里新的焦点。
NK细胞被称作自然杀伤细胞,是人体健康的“第一道防线”。与获得性免疫细胞T细胞相比,NK细胞不需要被激活就能直接“上阵杀敌”,反应更灵敏,“杀敌”范围更广。“NK有天然的优势,本来就是个杀手,立竿见影。相比之下,T细胞却惺惺作态,要先改造激活”,苗振伟解释道。
由于作用机制不同,CAR-NK细胞疗法可以弥补CAR-T疗法的相关劣势。不仅可以在治疗过程中避免CRS和神经毒性等副作用的风险,还能可以更好地避免肿瘤逃逸。而NK细胞是非特异性免疫细胞,来源广泛,使低成本、 规模化生产“通用型”CAR-NK异体细胞治疗产品成为可能。而这也是苗振伟最看重的一点,“T细胞疗法研发的困境在于需要回过头去做通用型,NK细胞天生如此,我们看中这个前瞻性。”2016年,凭借CAR技术取得的突破,英百瑞将研发重点转移到了CAR-NK细胞疗法上。
在海外,仅仅不到一年前,产品刚刚完成I期临床的美国生物技术公司NantKwest登陆纳斯达克,成为NK细胞疗法领域首个上市公司。上市首日股价大涨达39%,凭借11个员工拿下27亿 美元市值。之后,全球范围内CAR-NK疗法的研发走上了CAR-T曾经走过的路,众多公司纷纷 下场。
2019年,武田制药与德克萨斯大学MD Anderson癌症中心合作,获得CAR-NK技术和四个CAR-NK产品,此后不断加大对CAR-NK 细胞疗法的投入。
2020年7月,拥有4条管线的NK细胞疗法 公司Nkarta登陆纳斯达克,市值超14亿美元。Nkarta进展最快的NK细胞疗法目前进入了I期 临床阶段。
2020年11月,赛诺菲以总计3.58亿美元的价格收购荷兰细胞疗法公司 Kiadis,从而拥有后者的NK细胞平台和产品。该公司管线中有5款在研产品,进展最快的正处于II期临床阶段。
2021年年初,默沙东斥资18亿美元与NK 细胞治疗公司Artiva Biotherapeutics达成合作。Artiva拥有3条NK细胞治疗管线,最快的已处于I期临床阶段。
紧接着,2月,研发诱导性多能干细胞 Cytovia与细胞免疫疗法公司Cellectis达成7.6亿美元战略合作,合作开发CAR-NK细胞疗法,目标是在2022年左右进入临床试验。
英百瑞抢下先机与国际巨头站在了同一个舞台,接下来等待的将是各家研发所给出的答卷。
03 潮涌:踏立潮头
“这并非一个短期的事情。”登陆纳斯达克后,“NK第一股”NantKwest的CEO曾这样谈到成为行业先驱的原因,成立于2002年的NantKwest此前一直埋头研发。
对苗振伟和英百瑞而言,同样如此。“我们布局了几年,其中两个项目今年准备临床,直到现在这个阶段才敢说打响了第一枪。
在苗振伟看来,英百瑞的研发就是一段不断实现技术突破的旅程。
NK细胞主要有4种来源,各有优缺点。第一种是外周血,其优点是安全性强,杀伤活性强,缺点是细胞纯度低,难以规模化生产。第二种是NK细胞系(NK-92),NK-92细胞是从一位患有急进性非霍奇金淋巴瘤的50岁白人男性外周血单核细胞衍生来的一株IL-2依赖型 NK细胞株,临床安全要求回输前进行辐射,降低了其体内PK和疗效。第三种是诱导多能干细胞,这是目前国内外公司主要使用的NK细胞来源之一,不过由于逆生物钟转化,有致突变的 风险。第四种是间充质干细胞,如脐带血,这也是目前国内外公司主要使用的NK细胞来源,然而由于脐带血NK细胞并未完全分化,杀伤力有限,有致瘤性风险。
“细胞来源的选择特别重要,一是供应问题,二是品质问题,不同的来源关系到之后研发的成本和成药性。我们一开始就决定要从外周血获得NK细胞,能否攻克细胞培养的难关是最大的挑战。”NK细胞仅占外周血淋巴细胞总数的5%~25%,T细胞占到60%~70%,培养NK细胞的过程一不留神就会培养成T细胞。如何获得足够数量的NK细胞,英百瑞决心在细胞培养试剂上下功夫,“我们当时试了全世界各种商品化的培养试剂盒,都觉得不够满意,后来决定自己研发试剂盒。2018年终于获得了技术突破,我们用全因子无滋养细胞、符合GMP和临床规范的无动物来源血清试剂盒进行培养,NK细胞纯度 可以达到98%以上。”苗振伟自信的表示。
除了纯度,细胞的增殖也是考验细胞培养技术的关键指标。“不久前Nkarta宣布他们培养的NK细胞两个星期扩增了1000倍,我们在2018 年就可以达到两个星期1000倍的扩增。”
对此,苗振伟更是自豪,“从2018年到现在,我们做了超过170个批次的扩增细胞培养。在外周血来源的NK细胞培养上,可以说,英百瑞现在的技术做到了领先。”
英百瑞的另一个突破是在CAR转导技术上。“2016年,CAR技术是我们最先解决的问题”,苗振伟回忆道。将CAR转导到NK细胞上有多种方式,但同样各有优缺点。使用逆转录病毒载体,研究数据表明单轮转导后效率在27% 到52%不等,也有试验可做到70%的的高转导效率。但由于易产生逆转录病毒转导相关的插入突变和对原代NK细胞活力的有害影响使得这一方法受限。与逆转录病毒载体相比,基于慢病毒的转导则是一种更安全的选择。在原代NK细胞中,慢病毒转导效率低,经常需要多轮转导。与病毒转导相比,NK细胞的转染(如电穿孔和脂转染)效率更高,但外源DNA通常不整合到靶细胞的基因组中,因此转基因的表达是瞬时的,并且会在转染后的3~5天内下降。目前英百瑞已开发出专利保护的3种无病毒载体CAR技术。其中,CT法利用全长单克隆抗体、抗体片段(Fab或scFv)或多肽,通过化学的方法定量偶联到NK细胞表面。英百瑞技术副总裁郑琛主要负责生产质控,他表示英百瑞目前生产的产品在CAR的转导效率方面“稳定达到90%以上。
关键技术瓶颈突破之后,英百瑞在产品线上发力,13条管线全面铺开。苗振伟“接下来, 我们会有次序地逐渐推进临床。其中七个产品线会先一步进入新药开发,第一个产品聚焦急性髓系白血病(AML),这是一个临床未满足的适应证。”
据英百瑞透露,目前由研究者发起的临床 试验中,已有患者接受治疗并显示出了效果。“在针对急性髓系白血病试验中,已经有两位患者正式入组。在低剂量阶段,患者的状态都保持稳定,一个患者治疗前26.5%的癌细胞水平,在第一个疗程后处于28%,第三个疗程稳定在22%。第二个患者在疗程前是24.5%,第一个低剂量治疗之后癌细胞显着降低最后降低到14%,第三个疗程之后降到6%,接近CR。而且, 两位患者都非常安全,对于现阶段的临床研究 来说这样的结果非常难得。”苗振伟说道。
AML患者病情恶化的速度往往很快,苗振伟表示第三位等待入组的患者没来得及入组就匆匆病逝了。“我们正在努力使接下来的产能和 其他资源能跟得上公司发展,可以让患者尽早受益。因为就算是临床试验,也可能让患者获得生的机会。
英百瑞首席医学官何向锋表示,截至目前,英百瑞研究者发起临床试验已有30多例患者入组。“项目都参考之后将要进行的临床试验的标准,与医院展开合作,协助PI进行研究。入组标准严格按照CDE的相关要求来把控,选择经过现有常规治疗无效的三线以上的患者入组。”
在英百瑞医学总监董秀玲看来,这个过程中最重要的是获得临床医生的信赖和认可。董秀玲自己就是医生,此前有三十几年的临床经验,“难点在于提高临床医生对于CAR-NK这个新事物的认知度。专业人做专业事,我们会从最基础的免疫学原理、从产品的设计原理、甚至自己的经验实实在在的告诉面对的专家与医生:CAR-NK是什么,现在达到了什么状态,安全性是什么,有效性是什么。”
何向锋也认为专业性至关重要,并且这个过程不是单向而是互动的,“在临床上,CAR- NK在国内很多工作都是开拓性的。在我们与浙江大学医学院附属第一医院洽谈时,一位主任先后分两次提出了他所关心的12个问题要我们解答,涉及到很多技术原理、细节。我们非常欢迎这样的提问,问题越细一方面说明医生的用心负责,另一方面也使我们的临床更加严谨。”
采访临近结束时,苗振伟再次提起 “Timing is everything”,现在正逢其时。“接下来英百瑞将迎来一个快速发展的阶段,第一步就是产能的扩大。产能影响解决后今年会有两个IND申报。5000平米的GMP厂房只是第一期, 我们还在滨江区医健小镇预定了一层楼作为公司的研发中心和总部。再之后是临床研究和更大的产品布局。”
在他心中,英百瑞的发展该像钱塘江中向前奔着起伏着的潮水,一刻不停,“英百瑞会成为 CAR-NK细胞治疗领域里国际的头部公司,我们完全有这个潜力,希望早一点成为现实。”
文最先刊于《医药界》·E药经理人杂志2021年4月刊

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